新着文献

一覧はこちら

文献紹介:2025年

＜2025年3月　文献紹介＞

Patient reported outcome measures in clinical trials should be initially analyzed as continuous outcomes for statistical significance and responder analyses should be reserved as secondary analyses

Collister, D., Bangdiwala, S., Walsh, M., Mian, R., Lee, S. F., Furukawa, T. A., & Guyatt, G. (2021). Patient reported outcome measures in clinical trials should be initially analyzed as continuous outcomes for statistical significance and responder analyses should be reserved as secondary analyses. Journal of Clinical Epidemiology, 134, 95–102. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.01.026
URL：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895435621000378?via%3Dihub

【目的】：患者報告型アウトカム尺度のスコアを連続アウトカムとして解析するか閾値で二値化した二値アウトカムとして解析するかで、検出力にどのような影響があるか検討した。
【方法】：慢性腎臓病患者の抑うつに対してセルトラリンとプラセボを比較したChronic Kidney Disease Antidepressant Sertraline Trial（サンプルサイズ193）を想定して、シミュレーション実験を行った。重症度、プラセボ効果、治療効果、治療への反応割合を変化させて、アウトカムとして抑うつ症状スコアを線形回帰モデルから発生させた。群間差に関して、平均変化量のt検定、変化量を二値化したカイ二乗検定を行い、検出力を比較した。変化量を二値化する際には、最小重要差以上の改善での二値化、任意の改善での二値化、寛解での二値化の3種類の二値化を用いた。
【結果】：平均変化量に対するt検定は、治療効果が小さいシナリオを除いて、80%以上の検出力があった。最小重要差以上の改善に対するカイ二乗検定の検出力は、すべてのシナリオで7%以下であった。任意の改善と寛解に対するカイ二乗検定は、治療効果が大きいシナリオもしくは 治療への反応割合が大きいシナリオでは、80%以上の検出力があった。カイ二乗検定の検出力がt検定の検出力を上回ったのは、任意の改善を解析したときのみであり、シナリオの7%にとどまった。
【結論】：患者報告型アウトカム尺度のスコアを臨床試験で解析する際には、まずは連続アウトカムの解析により統計学的有意性を検証することを推奨する。この解析により群間差が偶然生じた可能性を排除できれば、二値アウトカムの解析を行うことで、解釈性を向上させ、規制要件を満たすことができる。

コメント

この論文のイントロダクションで触れられている通り、連続アウトカムを二値化して解析することは古くから戒めの対象となってきた。しかし、QOLやPROの分野に限って言えば、解釈性の名のもとにスコアの変化量を二値化して統計解析することが最近増えている印象がある。今回取り上げた論文では、特定の臨床試験を想定したシミュレーション実験しか行われていないが、古くからの戒め通りの結果が得られており、QOL・PROデータの統計解析手法の選択に示唆的である。
その一方で、この論文の推奨通りに解析を行い、連続アウトカムの解析では統計的有意差が認められたが、二値アウトカムの解析で認められなかった場合、結果をどう解釈するのが適切かという疑問が残った。二値アウトカムの解析には十分な検出力が担保されていないということは忘れ去られ、統計学的な有意差は認められたが、臨床的な有意差は認められなかったという短絡的な結論に至ってしまわないだろうか。そして、結局は二値アウトカムの解析にも十分な検出力が担保される被験者数で研究を行う形が定着してしまわないだろうか。この問題を解決するために、検出力と解釈性を両立させた統計解析が求められる時代が来るだろう。（YH）

＜2025年1月　文献紹介＞

Responsiveness and minimal important change of the Family Reported Outcome Measure (FROM-16)

Shah, R., Finlay, A., Salek, Allen, H., Nixon, S., Nixon, M., Otwombe, K., Ali, F., & Ingram, J. (2024). Responsiveness and minimal important change of the Family Reported Outcome Measure (FROM-16). Journal of Patient-Reported Outcomes, 8(1). https://doi.org/10.1186/s41687-024-00703-1
URL：https://jpro.springeropen.com/articles/10.1186/s41687-024-00703-1

【背景】：FROM-16は、患者の疾患が家族員やパートナーに与えるQOLへの影響（インパクト）を測定する一般的な家族QOL尺度である。本研究は、FROM-16の変化に対する反応性（どれだけ敏感に反応するか）を検討することと、最小重要差（MIC）を決定することである。
【方法】：イギリスのCardiffにあるWales大学病院とLlandough大学病院の外来でリクルートした患者とその家族員を対象とした。患者はベースライン時と３か月後時点に、EQ-5D-3LとGSQ（Global Severity Question：重症度）に回答した。家族員はベースライン時と3か月後時点にFROM-16に回答した。さらに家族員は、3か月後時点にGRC（Global Rating of Change：変化の評価）に回答した。

  • 反応性は、分布に基づく方法とアンカーに基づく方法とで評価した。分布に基づく方法には効果量（effect size: ES）と標準化反応平均（standardized response mean: SRM）を用いた。アンカーに基づく方法にはROC曲線の曲線下面積（AUC）を用いた。FROM-16の変化量と患者の状態（EQ-5D, GSQ）には強い相関があることを仮説とし、検証した。
  • MICも、分布に基づく方法とアンカーに基づく方法とで評価した。分布に基づく方法には標準偏差（SD）と平均標準誤差（SEM）を用いた。アンカーに基づく方法にはROC分析による算出と予測モデルに基づく算出を行った。
【結果・結論】：反応性の分析には、83組の患者・家族員から得られたデータを用いた。患者には15種類の健康状態があった（湿疹、関節リウマチ、糖尿病、潰瘍性大腸炎など）。FROM-16変化量は平均が-1.43（SD=4.98）で、ESは0.2、SRMは0.3と小さい効果量が示された。ROC-AUCは0.7以上と十分であった。患者の状態の変化に応じてFROM-16も変化しており、仮説が検証された。
MICの分析には、100名の家族員から得られたデータを用いた。分布に基づく方法ではFROM-16のMICは2.2（SDに基づく）ないし4.2（SEMに基づく）と算出された。アンカーに基づく方法では4.0（ROC分析に基づく）ないし3.1（予測モデルに基づく）と算出された。以上から、FROM-16のMICは4と結論付けた。

コメント

FROM-16という、家族員による報告型の尺度について、その反応性とMICを確認したという報告です。今回、２つの観点から、本文献をご紹介したいと考えました。
ひとつは、疾患や障害、もしくは治療等の介入によるfamily impactの定量化という観点です。疾患等が患者本人に与える影響（アウトカム）が重要であることは言うまでもありません。一方、治療等の介入の価値を考えるうえでは、患者本人のアウトカムだけでなく、健康格差の解消や医療費の削減等、様々な他の影響も考えることができます。そのひとつが家族への影響（family impact）です。これまでも、例えば認知症高齢者の周辺症状を改善させることが家族介護者の介護負担感を軽減させたり、アトピー性皮膚炎への心理教育的な介入によって家族員の健康関連QOLが向上したりというように、健康状態ごとに、様々な家族アウトカム（この例では介護負担感や健康関連QOL）が用いられてきました。FROM-16は、健康状態の種類を問わずfamily impactを定量化する指標として期待されます。
もうひとつは、先月の学術集会でも教育講演で取り上げられた（臨床）最小重要（有意）差です。この論文ではMICとなっています。用語として何を用いるかよりも、その研究内では何を算出しようとしているのかをあらかじめ定義して示すことが重要であり、この論文では「家族員自身が重要と考えられる家族員のQOLの最小変化量＝閾値」と述べられていました。そのMICの算出方法については複数の方法を用いて丁寧に比較検討を行っています。GRCにおける変化の尋ね方や、個々の推定値の算出方法など、具体的に記載されており、資料として参考になると考えられました。

（SI）