【背景】：がん臨床試験では、増悪後に対照治療から試験治療への治療変更が許容されることがよくある。そのため、抗がん薬の医療技術評価を行う際には、増悪後の治療変更が全生存期間におよぼす影響を補正した統計解析がよく行われる。しかし、増悪後の治療変更が健康関連QOLにおよぼす影響を補正した統計解析はほとんど行われていない。

【目的】：進行肺がんに対するオシメルチニブを評価したAURA3試験データを用いて、質調整生存年とEQ-5D-5Lに対するオシメルチニブの効果推定値に治療変更の補正がどのように影響するか評価した。

【方法】：AURA3試験では、既治療の上皮成長因子受容体T790M変異陽性進行非小細胞肺がん患者419名がオシメルチニブ群と標準化学療法群に2対1にランダム化された。EQ-5D-5Lはベースラインから6週ごと150週まで測定された。2段階操作変数法を用いて、治療変更の影響を補正した質調整生存年に対する治療効果を推定した。rank-preserving structural failure time modelを用いて、治療変更の影響を補正したEQ-5D-5Lの悪化（ベースラインから0.08以上の低下）までの時間に対する治療効果を推定した。

【結果】：標準化学療法群の約70%の患者で増悪後にオシメルチニブが投与された。多重補完後の60週までの増分質調整生存年は、intention-to-treat解析（0.23 QALYs）より治療変更の影響の補正後（0.52 QALYs）で大きかった。150週までの増分質調整生存年でも同様の結果であった。EQ-5D-5Lの悪化までの時間の解析では、オシメルチニブの方が悪化までの時間が長かった（加速因子 −0.275、95%信頼区間 [−0.50, 0.00]）。

【結論】：治療変更の影響を補正しないと、オシメルチニブによる増分質調整生存年を大きく過小評価していた。

コメント

着想は参考になります。これまで、全生存期間の解析では治療変更の影響を補正した統計解析が行われてきました。むしろ、医療技術評価の世界ではそれが標準的と言ってもよいかもしれません。しかし、著者たちの言う通り、健康関連QOLの解析で治療変更の影響を補正する解析はあまり行われていません。その理由は、著者たちは触れていませんが、そもそも増悪後の健康関連QOLを測定している臨床試験が限られているからだと私は思います。今回解析したAURA3試験では、幸いなことに増悪後もEQ-5D-5Lの測定が続けられていました。健康関連QOLへの影響も含めて治療変更の影響を補正すれば、より大きな質調整生存年の改善を示せるだろう。そういうモチベーションで著者たちが研究に取り組んだことは想像に難くありません。

しかし、気になる点が2点あります。1点目は、質調整生存年の解析で治療変更の影響を補正する統計手法として、2段階操作変数法が適切かどうかです。まず、どのような統計解析が行われたのか、論文からしっかりとは読み取れませんでした。特に、いつ治療変更が起こったのかをどのように考慮しているのか、記載はありますが、具体的には理解できませんでした。2段階操作変数法は、時間の経過とともに変化する治療の効果を推定する因果推論手法ではありません。EQ-5D-5Lの悪化までの時間の解析で用いているような、時間の経過とともに変化する治療の効果を推定する因果推論手法の方が、目的に合っているように感じました。

2点目は、この解析事例が、今後の医療技術評価にどのように役立つかという点です。考察もされていますが、抗がん薬の医療技術評価では、モデル（分割生存時間モデルや多状態モデル）を用いた医療経済評価が行われることが多いです。一方、今回の解析では、経時的に測定されたEQ-5D-5Lデータを使って、患者ごとに質調整生存年を算出し、増分質調整生存年を推定しています。モデルを用いた医療経済評価で増悪後に測定したEQ-5Dデータを活用するためには、増悪後のEQ-5D indexに対する治療変更の影響を補正する解析が必要になるだろうと思いました。(YH)

【概要】：電子的患者報告型アウトカム（ePRO）は、患者にとっても医療従事者にとっても、さらに、医療制度や保険者や一般社会にとっても、利点をもたらす可能性がある。一方、がん臨床にとって本当に有用なePROのシステム（プログラム）を開発するためには、意味のある問題の定義（何を問題として、そのePROを始めるのか）、ePROの収集（どのように収集するのか）、事後の対応（ePROによって介入が必要となったときの行動）、モニタリング（成功と失敗を絶えず確認する）が必要となる。具体的に、がん患者のためのePROプログラムのために考慮すべき10のガイドラインを提供する。

1. 問題を定義する（Define the problem）
2. 尺度を選定する（Selection of ePRO measures）
3. どのように患者へ依頼するか［メール、アプリ等］（Delivering ePROs to patients）
4. いつ回答してもらうのか［臨床上（現実）のイベントと回答タイミングの関連づけ］（Timing of delivery to patients）
5. 誰に回答してもらうのか［全患者か一部の患者か／代諾者・代理回答者の考慮］（Who receives ePROs?）
6. 格差の軽減［回答できない方など、不利を被るサブグループはいないか］（Address and mitigate disparities）
7. 回答を受けた対応［回答に応じて誰がどう次のケアをするのかのシステム化］（Who is responsible for action?）
8. 負担を軽減したうえでの対応の最大化［臨床家・患者双方の負担を考慮した使いやすいプログラム］（Minimize burden and maximize action）
9. アウトカムの測定とモニタリング（Measure and monitor outcomes）
10. 維持（Maintain engagement）

コメント

NCCN（National Comprehensive Cancer Network）は、米国で33のがんセンターが集まり構成している非営利のネットワークです。その目的は、がんのケアの改善・発展であり、様々な立場の者に対する情報発信（発信すべき情報リソースの開発を含む）を行っています。例えば、看護師向けの教育ウェビナーを開催・公開していたり、患者向けのガイドラインを掲載したりしています。

　本稿は、「がん患者の実臨床のためにePROを開発・導入・維持するために考慮すべき10のガイドライン」を、NCCNのePROワーキンググループから発信するものです。【概要】にはガイドラインの見出しとちょっとしたキーワードのみを挙げました。それぞれの見出しは、それだけ聞けば当然のように思われますが、本文中では非常に具体的・実践的にガイドが書かれています。例えば８番目では次のように書かれています（抜粋しております）。

—

ePROを患者も臨床家も継続しようと思うためには、負担を最小限に抑え、ePRO後の反応を最大化することが必要である。したがってePROプログラムは、患者と臨床家がプログラムにどのように反応し、その有益性をどのように認識するかを考慮する必要がある。

患者にとって、ePROへの反応のしやすさは重要である。例えば、メールで患者ポータルへのログインを促すのであれば、テキストメッセージで直接ハイパーリンクを提供すべきであろう。患者が回答を完了した後、それが引き金になったと感じられる医療者からの反応があると、ePROの継続性は高まる。患者が吐き気を訴えると、診療チームが患者に連絡して吐き気に対処してくれるときなどである。

—

　ここで推奨されている事項は、米国に限らず日本でも、また、がん臨床に限らず他の分野でも、共有可能な重要事項に感じられます。一方で、NCCNがこのようにガイドラインを提供するということは、裏を返せば、これらの事項が配慮されずにプログラムされたePROが、かえって患者や医療者の負担を増加させたりして、せっかくの活動が継続しないことが米国でもしばしばあるのだろうと考えさせられます。コミュニケーションとケアを改善させるツールとして、ePROをうまく使うために確認しておくべき事項として、紹介させていただきました。(IS)

【背景】：頭頸部がん患者は、治療後にQOLに影響を与える複数の症状（有害事象）を抱えることが多い。生存者のQOLは、発症部位、治療方法（手術、放射線療法、化学療法）、ライフスタイル要因、その他の社会学的特徴によって異なる可能性がある。頭頸部がん治療に伴う有害事象が、患者のQOLにどのように影響を与えるのかを把握する必要がある。

【目的】：根治的照射を受けた頭頸部がん患者の、治療後2年間の口腔関連QOL（OH-QOL）の変化と、これに影響を与える因子の検討。

【方法】：頭頸部がん患者572名が、米国の多施設共同前向き観察研究（OraRad）に参加した。独立変数として患者背景（性別、年齢、人種、学歴、喫煙歴、飲酒歴、歯科保険加入の有無、医療保険加入の有無）、腫瘍変数（発生部位、バイオマーカーHPV、Tステージ、Nステージ）、治療変数（治療法：放射線単独 or 放射線+化学療法 or 手術+放射線治療 or 手術+放射線治療+化学療法、照射線量、照射方法）を収集した。OH-QOL として、EORTC QLQ -H&N35 scaleの10の単項目質問と、嚥下障害と感覚障害（味覚と嗅覚）の2つの複合尺度を用いた。これらを照射前（ベースライン）と照射後6、12、18、24ヶ月に評価した。

【結果】： 24ヶ月後のOH-QOLに最も影響を与えたのは、口渇、唾液の粘着性、感覚障害であった。これらは、治療6ヵ月後が最も悪い値を示していた。嚥下は、中咽頭がん、化学療法、非ヒスパニック系民族が最も影響を与えていた。感覚と口渇は、高齢になるほど悪化した。口渇と唾液の粘着性は、男性、中咽頭がん、リンパ節転移、化学療法併用患者で悪い結果を示した。開口障害は、化学療法の併用により増加し、非白人およびヒスパニック系で多く認められた。放射線量が1000cGy増加すると、固形物の嚥下困難 、口渇、粘着性唾液、味覚、感覚において、臨床的に意味のある変化が認められた。

【結論】：患者背景、腫瘍変数、治療変数は、照射後2年までの頭頸部がん患者のOH-QOLに影響を及ぼしていた。頭頸部がん放射線治療に伴う口渇は、OH-QOLに最も悪影響を与える持続的な有害事象である。

コメント

医療技術の進歩により、バイオマーカーの開発、分子標的薬、免疫療法、新たな治療機器が出現し、生存期間は延長してきた。放射線治療では、強度変調放射線治療、画像誘導放射線治療、粒子線治療（陽子線、重粒子線）といった技術が開発されたにも関わらず、口渇、嚥下、味覚の異常感は少なくとも2年間は残存し、さらに化学療法の併用により増悪することが明らかとなった。がん治療は、寛解を達成するだけでなく、治療毒性を軽減することで、がんサバイバーのQOLをより高いものにする必要がある。そのためには、がんサバイバーの長期的QOLを明らかにし、治療パラメータによって予測される毒性プロファイルを示し、支持療法を含めた治療計画を立案する必要がある。(AT)

【背景】：がん患者介護者（家族）は不十分な支援ニーズ（supportive care needs: SCN）や介護負担に直面している。がん患者の身体的悪化は、介護者のQOLに大きな影響を与えることが明らかになっている。医療従事者は、がん患者への臨床的なケアに加え、患者の周囲の人々を意識する必要がある。

【目的】：マレーシアにおける口腔がん患者介護者のQOLとSCNの関係を明らかにする。

【方法】：マレーシアの5つの3次医療医療機関で治療を受ける口腔がん患者の家族・介護者56名を対象とした。介護者に、マレーシア版介護者腫瘍学QOL評価ツール（M-CarGOQoL）とがん介護者向け包括的ニーズ評価ツール（M-CNAT-C）を自己記入してもらった。相関分析と重回帰分析を行い、有意水準はp < 0.05とした。
M-CarGOQoLは29項目からなり、10ドメイン（心理的幸福感、介護負担、医療従事者との関係、管理・運営、経済、心理的対処、身体的幸福、自尊心、余暇、社会的支援、私生活）に分類され、3段階のリッカート尺度（1-Never/Not at all, 2-Seldom/Sometimes, 3-Often/Always） で、得点が高いほどQOLが高いことを意味する。
M-CNAT-Cは、7つの領域（健康・心理的問題、家族・社会的支援、医療スタッフの支援、情報、信頼・精神的支援、病院の設備・サービス、実践的支援）の41項目から構成され、3段階のリッカート尺度（1-No need help, 2-Need a little help, 3-Need a lot of help） で評価される（総スコア41-123）、スコアが高いほどSCNが大きいことを示している。

【結果】：介護者のQOLの平均スコアは76.16±16.01で、心理的幸福(64.87±30.12)と自尊心(68.64±28.29)の領域で最もスコアが低かった。 介護者の SCN の平均スコアは 36.42 ± 24.16 で、最も高いスコアは医療スタッフ (58.44 ± 33.80) および情報 (55.35 ± 29.98) の領域であった。 QOL と SCNは中程度の逆相関を示した (r = 0.58、p < 0.01)。 介護時間（<3 時間/日vs. >3 時間/日）は、QOL および SCNに対して影響を与えていた（F（2, 53）=5.006, p < 0.01, partial η2 =0.16）。QOL と介護時間は SCN の 43% を占めていた（R2 = 0.43、調整後 R2 = 0.41、F(2, 53) = 20.32、p < 0.01）。

【結論】：QOLが低い口腔がん患者の介護者は、SCNが高い。全人的な患者ケアを提供するために、医療提供者が口腔がん患者の介護者を意識することが望まれる。

コメント

がん支持・緩和治療領域で、がん患者のみならず、家族、介護者へ対するケアの重要性が指摘されているが、実践されていないのが現状である。本研究は、がん患者の身体機能の悪化に伴うSCNの増加が、介護者のQOLの低下に繋がることを示している。なかでも、介護に費やす時間は、介護者のQOLやSCNに大きな影響を与えていることを明らかにしている。一方、介護者は、宗教的/精神的なサポート、病院の施設やサービス、実用的なサポートに対しては十分に満たされていると感じている結果は興味深い。
全人的ケアのひとつとして、口腔がん患者とともに介護者を統合的にフォローすることが必要である。口腔がん患者介護者のSCNに効果的に対処するために、介護者全員を対象として、定期的にQOL評価を行う取り組みを検討する必要がある。本論文では、口腔がん介護者を支援するための介入プログラムを立案し、実施することを提案している。今後、CNAT-C やCarGOQoLのような介護者向け評価ツールの日本語版が開発されることが望まれる。
また、本論文中に、介護者が思う「まともな死」の概念や「死の質」の研究について触れており、衝撃的であった。(AT)

【背景】：周産期うつ病は妊娠数の約12％に影響をもたらすと言われており、複数のnegativeなアウトカムに紐づけられている。妊娠早期の変数を用いて、妊娠期および出産後の複数時点における周産期うつ病を予測するためのモデルは現時点では存在していない。

【目的】：妊娠早期における変数およびPROスコアを用いて、妊娠期および出産後の複数時点における周産期うつ病を予測するためのモデルの構築。

【方法】：前向きコホートデザインにて、参加者858名による妊娠４週-10週目での自己報告式の質問票（社会経済、既往歴、複数の精神的指標を含む）を用いて、産後3ヶ月にてフォローアップを実施した。主要アウトカムは妊娠期3ヶ月毎および産後2つの時点におけるEdinburgh Postnatal Depression Score (EPDS)で12以上のスコア（周産期うつ病の代理評価値）だった。5つの評価時点で12以上のEPDSスコアを予測できるよう、5つの勾配ブースティングマシンを学習させた。予測変数は3つのバリデーションされたpsychometricスケールから21個の変数を用いた。感度分析では、異なる予測変数のセットをそれぞれ分析した：i) 2つのpsychometricスケールから21個中17個の予測変数を用いた場合、および ii) 143個の社会経済および既往歴に関する追加の予測変数を用いて計164個の予測変数を用いた場合。

【結果】：本研究では、女性が妊娠4-10週間の間に、3つのバリデーションされたpsychometricスケールより構成された21個の設問にのみ回答することにより、周産期うつの個別化リスクを予測できる5つの予測モデルを構築した：PND-T₁ (妊娠0〜3ヶ月)、PND-T₂（妊娠4〜6ヶ月）、PND-T₃（妊娠7〜9ヶ月）、PND-A₁（出産後1）、およびPND-A₂（出産後の遅発性発症）。C-statistics（AUC）は0.69 (95% CI 0.65-0.73)および0.77 (95% CI 0.74-0.80)だった。感度50％では全予測モデルにおいてpositive predictive valueが30-50%で、周産期うつ病の平均リスクの約２倍のリスクを保有する患者群を特定した。17個の予測変数を用いて学習させたモデルと164個の予測変数を用いて学習させたモデルにおけるモデルパフォーマンスは、21個の予測変数を用いて学習させたモデルと比較して改善しなかった。

【考察】：本研究で構築された5つの予測モデルは、早くて妊娠４週間での質問票への回答により、妊娠期3ヶ月毎（0~3ヶ月、4~6ヶ月、7~9ヶ月）および出産後2つの時点における周産期うつ病の発症を最小限に予測できた。これらのモデルを一般化するためには、外的バリデーションを得るのとともに、prospectiveに検証する必要性がある。

コメント

PROを個別患者の診療もしくはモニタリングを目的として診療現場に用いることは日本でも行われていると思われる。一方でPROを診療現場で用いる課題として一般的に、スコアの解釈や患者によって選択肢の距離感が異なるため個別化医療への活用として、スコアの解釈をどのように診療に反映するかが難しい、等が考えられる。今回の論文では、PROを含む患者の自己報告式質問票を一つ時点での活用に限らず、複数時点での周産期うつ病の予測のために活用しているのが特徴的である。予測モデルを構築することが、診療現場におけるPROの新たな活用方法の一つだと期待したい。また本論文でも指摘されているように、このような研究では予測モデルの構築では終わらず、構築した後に実際に診療現場でバリデーション・検証することが重要である。(ET)

【背景】：口唇口蓋裂患者では、整容（外見）、言語、飲食、社会適応面などの訴えを認める。また出生時から治療終了時まで、成長・発達を続ける。過去にもEurocleftなどの国際的なアウトカム研究が行われてきたが、さらに発展させていくには、標準化されたデータセットを収集することと、患者・家族にとって重要と考えられるアウトカムに着目する必要がある。本報告では、ICHOMによって策定された口唇口蓋裂用のstandard set of outcomesが紹介されている。

【目的】：口唇口蓋裂診療の全領域を網羅しつつ、医療資源の多寡にかかわらず世界中の多くの国・地域で持続的に収集可能で実用的な、standard set of outcomesの国際的なコンセンサスを得ること。

【方法】：4大陸・8ヶ国から28名の臨床医とデルファイ法の専門家などと、５名の患者・家族が参加した。2013年5月～2014年12月の間に7回のオンライン会議を通して、各アウトカムドメインごとの作業部会が協議のうえ草案を作成し、全会一致のもと最終版を作成した。アウトカム指標は可能な限り、医療者が評価したアウトカム（clinician-reported outcome）に加えて、患者報告アウトカムを指定するようにした。

【結果】：摂食、歯科口腔衛生、会話、耳科的な健康状態、呼吸、整容、心理社会、治療の負担感の各アウトカムドメインについて、評価タイミングおよび評価指標を指定した。

【考察】：本standard set of outcomesは、今後も継続的に更新されていく予定である。世界中の治療チームが標準化されたデータを収集することで、互いの結果を学ぶことができ、患者に提供する医療の質と価値を向上させることができる。

コメント

本文献は2017年と発表は少し古いものであるが、口唇口蓋裂診療における重要性を鑑みとりあげた。Standard set of outcomesとは、診療において収集することが推奨されるアウトカム指標であり、各疾患での策定が進められている。共通のアウトカム指標が収集されることで、施設間や国際的な比較が可能となり、メタアナリシスなどを通して、医療の質の向上が可能となる。ICHOMは、患者中心的なアウトカム指標を中心としたstandard set of outcomesの国際的コンセンサスを確立することをミッションとする団体である。
QOL-PROの観点から筆者が興味深いと感じたのは以下の3点である：①患者報告アウトカム指標として、口唇口蓋裂に疾患特異的な質問紙であるCLEFT-Qが、摂食、歯科口腔衛生、会話、整容、心理社会面で採用されている。②一方で、日本語版がまだないCOHIP、NOSEといった患者報告アウトカム質問紙が指定されている。③整容（外見）の評価では、これまでも規格化された写真をもとに複数人で評価する手法が検討されてきたが、検者間一致度が低く十分な信頼性がなかった。本setでは、整容は多分に主観的なものであるとの観点から、写真の記録は推奨されているがその評価方法は指定されておらず、患者報告アウトカムによる評価が指定されている。心理社会面だけでなく、整容性も究極的には患者本人でしか評価できないという考えが興味深い。
日本においては本setの認知度はまだ低い。今後も口唇口蓋裂診療において患者報告アウトカムを含めた本setの啓発が重要と考えられた。（HM）

【目的】：質調整生存年を推定するための既存の尺度の大半は健康関連QOLに限定されている。本論文では、健康と幸福度を包含する尺度であるEQ-HWB (EQ Health and Wellbeing)の開発の概説を示す。

【方法】：(1)概念枠組みによる質の保証された文献のレビューを通じたドメインの確立 (2) ドメインをカバーする項目の生成と選択 (3) 6か国（アルゼンチン、オーストラリア、中国、ドイツ、イギリス、アメリカ）の社会福祉の利用者、一般国民、及び介護者168人に対する質的インタビューを通じたこれら項目の表面妥当性(4)上記6か国の4000人の回答者に対する候補となる項目の計量心理学的テスト（古典的な因子分析および項目反応理論を使用）への拡張

【結果】：７つの高次のドメインにグループ分けされた計32のサブドメインが、文献から見出だされ、ドメインをカバーする97の項目が生成された。表面妥当性の検討により36項目が除外され、14項目が修正され、3項目が追加された。計量心理学的テストを行ったところ、64項目は欠測あるいは反応分布上の問題においてもほとんど差がなかった。概念モデルは中国を除いて確認され、ほとんどの項目については、項目反応理論上もすべての国で良好な結果を示した。エビデンスは2回の円卓会議においてステークホルダーに対して示され、最終的にEQ-HWB (25項目)および EQ-HWB短縮版 (9項目)に項目が選択された。

【結論】：EQ-HWB 尺度が、患者・社会福祉の利用者・介護者に影響を与える医療・公衆衛生・社会福祉の介入を評価するために、国際的に開発された。

コメント

QALY（質調整生存年）のQに相当する部分については、本研究会でもそれをQOL値と呼んでよいのかという論争があったが、現状ではEQ-５Dという選好に基づく尺度がほぼスタンダードとして用いられている。しかしこれは健康状態（のみ）を評価するものであり、たとえばQALYを用いて医療資源配分をする場合に、その射程が狭すぎるという批判が絶えない。具体的には、社会福祉的介入を評価するのは困難であるし、なにより介護の問題が反映できない。そこで健康のみならず幸福度（ウェルビーイング）も同時に測定できる尺度の開発が行われたという経緯がある。興味深いのはその開発の過程で主体をなしたのはPPIE（patient and public involvement and engagement: 我が国でも注目を集めているPPIにさらにエンゲージメントが加わった概念）の団体である点である。この尺度開発自体はオーソドックスな手順を踏んで行われており、計量心理学的テストでも妥当な結果を示していることから、今後使用される可能性が高いと思われる。
誰もが考えつくのは、福祉系にフォーカスした既存の尺度（ICECAP（文中に言及あり）、ASCOT（言及なし）等）をEQ-５Dと併用してもいいではという点であるが、やはり健康と幸福度を同時に一つの尺度で測定できるというのが売りのようである。またライバルとなりそうなAQoL-8D（福祉的な側面もカバーできることで有名）については、35項目もあり答えにくいこと、およびオーストラリア一国のみで開発された経緯を指摘し、一蹴している。
QALYに用いることを想定していることから、現在価値づけ（Valuing）が準備されているようである。ただこの時点で、コーピングに関する項目で、他の項目（抑うつ、不安、消耗等）と逆転現象がおきていることから、それへの対応について議論が生じている。つまり、逆転は何らかの方法で修正すべきなのかあるいは、コーピングという重要な現象をそのまま反映すべきかという意見の対立である。これは本研究会でも取り上げられるQOLを測定することと価値づけることのギャップを反映している面もあり、今後の議論の行方に興味がもたれる。（SS）