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文献紹介:2025年

＜2025年12月　文献紹介＞

Electronic Patient-Reported Outcomes With Vital Sign Monitoring During Trastuzumab Deruxtecan Therapy
The PRO-DUCE Randomized Clinical Trial

Yuichiro Kikawa,  Yukari Uemura, Tetsuhiko Taira, et al
JAMA Netw Open 2025;8;(8):e2527403.

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2837627

【重要性】

HER2陽性転移性乳癌（MBC）に対する新たな標準治療である trastuzumab deruxtecan（T-DXd）では、QOL に影響する特有の有害事象がみられることがある。症状とバイタルサインを電子的に継続評価することで、これらの症状を早期に把握し対応することにつながり、QOL の改善に役立つ可能性がある。

【目的】

T-DXd 投与患者において、症状およびバイタルサインのモニタリングが通常診療と比較して QOL を改善するかどうかを検証すること。

【デザイン、実施施設、対象】

2021年3月1日〜2024年12月31日に、日本国内38施設で実施された多施設ランダム化比較試験。T-DXd 投与が適応となる HER2陽性 MBC 患者を、モニタリング群または通常診療群へ割り付けた。

【介入】

割付比は1:1。モニタリング群では、患者がスマートフォンまたはタブレットを用いて、週1回の症状報告と、毎日の体温・経皮的酸素飽和度を記録した。症状やバイタルが設定閾値を超えた場合、医療スタッフへアラートが送信された。

【主要評価項目と測定方法】

主要評価項目は、EORTC QLQ-C30 を用いて評価した24週時点の global health status（0～100点、値が高いほど良好）におけるベースラインからの変化。症状スケールでは高値は症状悪化を示す。副次評価項目には、機能・症状スケールの変化および生存アウトカムを含めた。

【結果】

111例の女性患者が登録され、モニタリング群56例（50.5%）、通常診療群55例（49.5%）に割り付けられた。平均年齢は57.1歳（SD 11.0）。ベースラインの患者背景とQOLスコアは両群で同程度であった。24週時点の global health status の平均変化は、通常診療群に比べモニタリング群で高く（平均差 8.0［90% CI 0.2–15.8］、P＝0.09）、改善が示唆された。機能スケールでは、役割機能（平均差 10.0［95% CI 1.1–18.9］）、認知機能（6.3［95% CI 1.1–11.5］）、社会生活機能（10.9［95% CI 3.9–18.0］）で改善がみられた。疲労はモニタリング群で低値であった（平均差 −8.4［95% CI −16.1〜−0.6］）。一方、悪心・嘔吐は差がなかった（平均差 0.5［95% CI −6.2〜7.1］）。生存アウトカムの有意な差は認められなかった。

【結論】

HER2陽性 MBC に対して T-DXd を受ける患者を対象としたランダム化試験では、電子的な症状およびバイタルサインのモニタリングは、QOL の維持または悪化の防止に寄与する可能性が示された。生存には影響しなかったものの、このモニタリング戦略は患者中心のケアを強化する手法になり得る。

【コメント】

本試験では、アクセライト社が開発した電子的症状管理アプリ「ヒビログ®」を用いて、日常の症状と体温・SpO₂を継続的に記録・モニタリングしている点が特徴である。ePRO を用いた症状モニタリングは、ESMO の PRO ガイドラインにおいて、癌治療中の患者に対しデジタルプラットフォームを用いて実施することが推奨されており、本研究はその戦略を乳癌領域、特に T-DXd 治療中患者に適用したものである。

T-DXd は HER2 low 乳癌を含む広い患者集団への適応拡大が進行しており、今後は転移再発のみならず周術期治療でも使用機会が増加すると予想される。一方で、T-DXd には薬剤性間質性肺疾患（ILD）という特徴的な有害事象があり、日本人はILD発症のリスク因子であることが報告されている。このようなリスクプロファイルを踏まえると、症状 ePRO と SpO₂ を含むバイタルサインのモニタリングは、ILD を含む有害事象の早期検知と早期介入を目指す一つのアプローチとして意義を有すると考えられる。

一方で、アラート発生時の対応は医療スタッフの業務負担増につながる可能性があり、アラートの頻度や優先度付け、対応プロセスの標準化など、実臨床への持続的な実装には課題が残る。著者らはこの点を踏まえ、AI を活用した新しいタイプの ePRO モニタリングを開発中であり、医療者の負担を過度に増やすことなく症状管理と QOL 向上を両立し得るシステムの構築が期待される。

本試験では、global health status や複数の機能スケールが介入群で維持・改善していたが、その背景として、実際にどのような臨床介入（受診タイミングの前倒し、支持療法の強化、T-DXd の用量調整・休薬判断など）が行われ、それらが QOL や機能維持にどの程度寄与したのかというプロセスに関する情報は限られている。この点は本研究の限界であると同時に、今後の重要な検討課題である。今後、ePRO／バイタルモニタリングが「どのような患者」に「どのような状況で」最も有用であるか、またコストや人的資源を含めた実装可能性をどう高めるかを検証することで、T-DXd 時代の患者中心の毒性マネジメント戦略はさらに洗練されていくと考えられる。（YK）

＜2025年8月　文献紹介＞

Use of the adult social care outcomes toolkit (ASCOT) in research studies: an international scoping review.

Rand S, Smith N, Welch E, Allan S, Caiels J, Towers AM.
Qual Life Res. Published online April 18, 2025.
URL:https://link.springer.com/article/10.1007/s11136-025-03958-3

【目的】：2012年にAdult Social Care Outcomes Toolkit（ASCOT）が発表されて以来、国際的に社会的ケア研究や評価におけるASCOT指標の利用への関心が高まっている。本スコーピングレビューでは、ASCOTの使用状況と、それらが適用されている研究方法論を明らかにすることを目的とした。
【方法】：2012年1月から2024年7月までに発表された、ASCOTを使用した国際的な研究を対象にスコーピングレビューを実施した。尺度開発および心理測定学的研究は除外した。
【結果】：ASCOTの使用を報告した論文は55件（プロトコル11件を含む）であった。最も多かったのは横断研究（n＝19）および政策、介入、または制度の効果を検証するランダム化比較試験（n＝15）であった。ASCOT指標は、混合研究法やその他の研究デザイン（質的研究を含む）にも適用されていた。少数ではあるが、ASCOTを用いてケアに関連する理論や概念的枠組み、特に未充足ニーズの理解に関する理論構築を行った研究もあった。
【結論】：ASCOT指標は国際的に多様な形で適用されており、その多くは評価研究に焦点を当てている。今後は、ケア計画を含め、ASCOTが実務でどのように活用されているかを探究する研究が必要である。また、研究者が自らの研究に適した尺度を選択できるよう支援するとともに、ASCOTイージーリード版（ASCOT-ER）など、データ収集を支援する適応版の認知度向上にも注力する必要がある。

コメント

Adult Social Care Outcomes Toolkit（ASCOT）は介護ケアのアウトカムになることを目的としたPreference-based measurementである。2012年にイギリスのケント大学で開発された。イギリスでは各地域の社会指標として、Adult Social Care Outcomes Framework (ASCOF)が定められており、ASCOTはASCOFが定める指標の一つになっており、各地域のASCOFの達成度、各自治体の評価や今後の指針はWEB上で公開されている。またASCOTはケアを受ける高齢者(ASCOT-SCT4)だけでなく、介護者(ASCOT-Carer)、施設入所者(ASCOT-CH4)、代理人回答(ASCOT-Proxy)、識字弱者(ASCOT-ER)、労働者(ASCOT-Workforce)向けの指標も開発されてきた歴史がある。このスコーピングレビューではASCOTを用いた介護ケア、それにまつわる費用対効果研究が、どのような国でどのような研究デザインで行われているかを示したものである。55の研究が対象となっており、イギリスやオーストラリアで行われた研究が多かった。英語原版以外ではフィンランド、ドイツ、オランダ、日本語に翻訳されているが、残念ながら、対象となった日本の研究はなかった。課題として、本来、無償介護者向けのASCOT-Carerが有給の介護者に使われる、といった不適切使用や、total scoreでなく、サブドメインに対して統計学的解析を行った不適切解釈が挙げられていた。高齢化社会である日本では、介護需要がピークになる2040年問題が古くから提起されてきたが、介護サービス利用者のQOL/PROをアウトカムにした研究や計画策定は少なく、既に日本語に翻訳されており、世界標準的な介護ケアQOL指標になっているASCOTを用いた大規模研究が今後期待される。（TY）

 

＜2025年6月　文献紹介＞

Value of Innovative Multiple Myeloma Treatments from Patient and Healthcare Provider Perspectives: Evidence from a Discrete Choice Experiment

Syeed S, Tan CJ, Godara A, Gooden K, Tang D, Slaff S, Shih YH, Ngorsuraches S, Chaiyakunapruk N.
Pharmacoeconomics. 2025 Apr;43(4):403-414.
doi: 10.1007/s40273-024-01459-8.
URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39643805/

【背景】：イノベーションは一般的に，疾患の特性や患者の生存率に明らかな改善をもたらすものの，一部の利益は不明確なままである．本研究の目的は，多発性骨髄腫（MM）治療の革新的な特性に関する患者と医療従事者（HCP）の好みを調査することであった．
【方法】：米国在住のMM患者200名とMM患者を診療するHCP30名を対象に，横断的ウェブベースの離散選択実験（DCE）調査を実施した．文献レビューに続き，MM患者とHCPへのインタビューを実施し，5つの属性（無増悪生存期間[PFS]，重篤な副作用のリスク，MM治療と生活の在り方，科学的革新，および月々の自己負担費用[OOP]）とそのレベルを選択してもらった．ベイジアン効率的デザイン用いてDCE選択セットを生成した．各選択セットは，選択された属性とそのレベルで記述された2つの仮説的なMM治療選択肢から構成された．各患者と医療従事者は，11の選択セットからそれぞれ好みの代替案を選択した．混合ロジットモデルにより，患者と医療従事者の治療属性に対する好みを推定した．
【結果】：全体として，患者と医療従事者は，PFSの延長、重篤な副作用のリスク低下，治療なしでの生存を可能にする治療，科学的革新，およびOOPコストの低さを優先した．患者の視点では，PFSが条件付き相対重要度で最も高く（44.7%），次いでMM治療との生活の在り方（21.6%）と科学的革新（16.0%）が続いた．医療従事者の視点では，PFS（30.6％），次いでMM治療との生活の在り方（21.8%）と科学的革新（19.4%）が続いた．副作用のリスク低下に対しては，相対的重要度がそれぞれ患者（9.2％），医療従事者（17.9％）となった．
【結論】：：PFSに加え，患者と医療従事者は，治療なしで生活できるか，または科学的革新を提供する革新的なMM治療を重視した．これらの属性は，MM治療の評価において考慮すべきである．

コメント

患者，医療従事者とも同様の選好の傾向を示したが，PFSの延長と副作用のリスク低下に対して，両者の相違が確認された．しかしながら，それらの差は決して大きなものではなく，意外な印象を受けた．それは従来のPROを重視する観点からは，患者と医療従事者の選好は異なると考えられてきたからである．この研究の結果の要因として考えられるのは，対象者の選択バイアスであるが，その一方で，SDS (Shared Decision Making)の浸透により，患者の選好に対する医療従事者の理解が進んで来ている可能性もあるのではないかと考えられた．いずれにしても，DCEを用いた選好の調査は，比較的安価で手早く実施できるとても有用な手法として，今後も活用が進むであろう．（SN）

 

＜2025年3月　文献紹介＞

Patient reported outcome measures in clinical trials should be initially analyzed as continuous outcomes for statistical significance and responder analyses should be reserved as secondary analyses

Collister, D., Bangdiwala, S., Walsh, M., Mian, R., Lee, S. F., Furukawa, T. A., & Guyatt, G. (2021). Patient reported outcome measures in clinical trials should be initially analyzed as continuous outcomes for statistical significance and responder analyses should be reserved as secondary analyses. Journal of Clinical Epidemiology, 134, 95–102. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2021.01.026
URL：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0895435621000378?via%3Dihub

【目的】：患者報告型アウトカム尺度のスコアを連続アウトカムとして解析するか閾値で二値化した二値アウトカムとして解析するかで、検出力にどのような影響があるか検討した。
【方法】：慢性腎臓病患者の抑うつに対してセルトラリンとプラセボを比較したChronic Kidney Disease Antidepressant Sertraline Trial（サンプルサイズ193）を想定して、シミュレーション実験を行った。重症度、プラセボ効果、治療効果、治療への反応割合を変化させて、アウトカムとして抑うつ症状スコアを線形回帰モデルから発生させた。群間差に関して、平均変化量のt検定、変化量を二値化したカイ二乗検定を行い、検出力を比較した。変化量を二値化する際には、最小重要差以上の改善での二値化、任意の改善での二値化、寛解での二値化の3種類の二値化を用いた。
【結果】：平均変化量に対するt検定は、治療効果が小さいシナリオを除いて、80%以上の検出力があった。最小重要差以上の改善に対するカイ二乗検定の検出力は、すべてのシナリオで7%以下であった。任意の改善と寛解に対するカイ二乗検定は、治療効果が大きいシナリオもしくは 治療への反応割合が大きいシナリオでは、80%以上の検出力があった。カイ二乗検定の検出力がt検定の検出力を上回ったのは、任意の改善を解析したときのみであり、シナリオの7%にとどまった。
【結論】：患者報告型アウトカム尺度のスコアを臨床試験で解析する際には、まずは連続アウトカムの解析により統計学的有意性を検証することを推奨する。この解析により群間差が偶然生じた可能性を排除できれば、二値アウトカムの解析を行うことで、解釈性を向上させ、規制要件を満たすことができる。

コメント

この論文のイントロダクションで触れられている通り、連続アウトカムを二値化して解析することは古くから戒めの対象となってきた。しかし、QOLやPROの分野に限って言えば、解釈性の名のもとにスコアの変化量を二値化して統計解析することが最近増えている印象がある。今回取り上げた論文では、特定の臨床試験を想定したシミュレーション実験しか行われていないが、古くからの戒め通りの結果が得られており、QOL・PROデータの統計解析手法の選択に示唆的である。
その一方で、この論文の推奨通りに解析を行い、連続アウトカムの解析では統計的有意差が認められたが、二値アウトカムの解析で認められなかった場合、結果をどう解釈するのが適切かという疑問が残った。二値アウトカムの解析には十分な検出力が担保されていないということは忘れ去られ、統計学的な有意差は認められたが、臨床的な有意差は認められなかったという短絡的な結論に至ってしまわないだろうか。そして、結局は二値アウトカムの解析にも十分な検出力が担保される被験者数で研究を行う形が定着してしまわないだろうか。この問題を解決するために、検出力と解釈性を両立させた統計解析が求められる時代が来るだろう。（YH）

＜2025年1月　文献紹介＞

Responsiveness and minimal important change of the Family Reported Outcome Measure (FROM-16)

Shah, R., Finlay, A., Salek, Allen, H., Nixon, S., Nixon, M., Otwombe, K., Ali, F., & Ingram, J. (2024). Responsiveness and minimal important change of the Family Reported Outcome Measure (FROM-16). Journal of Patient-Reported Outcomes, 8(1). https://doi.org/10.1186/s41687-024-00703-1
URL：https://jpro.springeropen.com/articles/10.1186/s41687-024-00703-1

【背景】：FROM-16は、患者の疾患が家族員やパートナーに与えるQOLへの影響（インパクト）を測定する一般的な家族QOL尺度である。本研究は、FROM-16の変化に対する反応性（どれだけ敏感に反応するか）を検討することと、最小重要差（MIC）を決定することである。
【方法】：イギリスのCardiffにあるWales大学病院とLlandough大学病院の外来でリクルートした患者とその家族員を対象とした。患者はベースライン時と３か月後時点に、EQ-5D-3LとGSQ（Global Severity Question：重症度）に回答した。家族員はベースライン時と3か月後時点にFROM-16に回答した。さらに家族員は、3か月後時点にGRC（Global Rating of Change：変化の評価）に回答した。

  • 反応性は、分布に基づく方法とアンカーに基づく方法とで評価した。分布に基づく方法には効果量（effect size: ES）と標準化反応平均（standardized response mean: SRM）を用いた。アンカーに基づく方法にはROC曲線の曲線下面積（AUC）を用いた。FROM-16の変化量と患者の状態（EQ-5D, GSQ）には強い相関があることを仮説とし、検証した。
  • MICも、分布に基づく方法とアンカーに基づく方法とで評価した。分布に基づく方法には標準偏差（SD）と平均標準誤差（SEM）を用いた。アンカーに基づく方法にはROC分析による算出と予測モデルに基づく算出を行った。
【結果・結論】：反応性の分析には、83組の患者・家族員から得られたデータを用いた。患者には15種類の健康状態があった（湿疹、関節リウマチ、糖尿病、潰瘍性大腸炎など）。FROM-16変化量は平均が-1.43（SD=4.98）で、ESは0.2、SRMは0.3と小さい効果量が示された。ROC-AUCは0.7以上と十分であった。患者の状態の変化に応じてFROM-16も変化しており、仮説が検証された。
MICの分析には、100名の家族員から得られたデータを用いた。分布に基づく方法ではFROM-16のMICは2.2（SDに基づく）ないし4.2（SEMに基づく）と算出された。アンカーに基づく方法では4.0（ROC分析に基づく）ないし3.1（予測モデルに基づく）と算出された。以上から、FROM-16のMICは4と結論付けた。

コメント

FROM-16という、家族員による報告型の尺度について、その反応性とMICを確認したという報告です。今回、２つの観点から、本文献をご紹介したいと考えました。
ひとつは、疾患や障害、もしくは治療等の介入によるfamily impactの定量化という観点です。疾患等が患者本人に与える影響（アウトカム）が重要であることは言うまでもありません。一方、治療等の介入の価値を考えるうえでは、患者本人のアウトカムだけでなく、健康格差の解消や医療費の削減等、様々な他の影響も考えることができます。そのひとつが家族への影響（family impact）です。これまでも、例えば認知症高齢者の周辺症状を改善させることが家族介護者の介護負担感を軽減させたり、アトピー性皮膚炎への心理教育的な介入によって家族員の健康関連QOLが向上したりというように、健康状態ごとに、様々な家族アウトカム（この例では介護負担感や健康関連QOL）が用いられてきました。FROM-16は、健康状態の種類を問わずfamily impactを定量化する指標として期待されます。
もうひとつは、先月の学術集会でも教育講演で取り上げられた（臨床）最小重要（有意）差です。この論文ではMICとなっています。用語として何を用いるかよりも、その研究内では何を算出しようとしているのかをあらかじめ定義して示すことが重要であり、この論文では「家族員自身が重要と考えられる家族員のQOLの最小変化量＝閾値」と述べられていました。そのMICの算出方法については複数の方法を用いて丁寧に比較検討を行っています。GRCにおける変化の尋ね方や、個々の推定値の算出方法など、具体的に記載されており、資料として参考になると考えられました。

（SI）